「码农」和大佬的下一站,合成生物学
2022-09-23 36
从大米到巧克力,GABA在日本市场迎来快速发展阶段,产品品类更加多元化。


10 月 15 日,辞退了搜狗 CEO 的王小川表示,往后二十年,「想为生命科学和医学的发展尽一份力」。这已经是今年第三位在辞职时对「生命科学」表示出兴趣的互联网大佬。
5 月 20 日,张一鸣在卸任字节跳动 CEO 的信中写道,「生命科学……对人类生活的影响已现黎明之曙光」;3 月,黄峥在辞职信中说,「想去做一些食品科学和生命科学领域的研究」。
黄峥甚至在辞职信中写了三个未来的研究方向:蛋白质机器人、植物合成蛋白「人造肉」、在作物种植过程中控制微量元素吸收。
想解决的问题各不相同,又有某些相通:对生物自然过程进行精微调控。再细究下去,这些研究可能都会涉及到目前最受关注的生物学领域「合成生物学」。
有人说,目前合成生物学就像 90 年代初的互联网,刚刚过了婴儿期,会出现一大批初创公司,说不定就会有下一个苹果这样的公司出现。
10 月初,我在上海参加了一场小熊猫生物发起的「Synbiopunk 2021 暨生物开发者大会」,试着理解「生命科学浪潮」(如果真的在到来的话)究竟可能是什么样的?

                                                                                        大会现场 | 极客公园摄


                                                                      01 细胞工场

在会上,我又听见人们谈起「人造肉」。
沿袭计算机会议模式,自由交流的「unconference 自组织会议」上,有人边喝啤酒边聊:「合成生物学」有什么成功的产品?有人提到了 Impossible Food 旗下的「人造肉」。
Impossible Food 从没有自称「合成生物学」公司,但是将它与其它人造肉产品区分开来的核心卖点——那个让素肉闻起来有独特「肉香」的血红蛋白,来自这门诞生 20 年左右的新兴学科。
其中涉及的技术,就是用简单的基因编辑,让酵母产生「血红蛋白」。套用一下合成生物学的术语,就是让酵母菌就变成「细胞工厂」,按照人的意愿来生产物质。
是什么让肉这么鲜红,吃起来又有特殊的香气呢?Impossible Food 认为是肉里面丰富的「血红蛋白」。在各种食物中,都有血红蛋白,但是动物肌肉中含量尤其多。
因此,血红蛋白就被公司的创始人,生物化学家帕特里克·布朗(Patrick O. Brown)选择作为模拟动物肉的「关键调料」。从植物中提取这种「调料」,布朗选中了根部含有丰富血红蛋白的大豆。
传统的生产方式需要从大豆根部直接提取「血红蛋白」,一公斤的「血红蛋白」就需要 6 亩大豆。植物提取耗费成本,Impossible Food 研发了新方式:将能编译血红蛋白的基因植入酵母菌中,随着酵母菌生长和复制,就会生长出血红蛋白。打个比喻,这就仿佛是在微生物的尺度上,让鹅生下鸡蛋。

                                                                  从植物中提取的 血红蛋白(Heme)用在「人造肉」汉堡中
新技术提高生产效率,同时减少种植消耗的自然资源。由于主要的生产资料是酵母菌、糖、矿物质,也没有太多化工废料。想起来,这真是一种「让未来更美好」的技术。
听人们谈起这个技术的时候,我感到这只是一个简单的技术。在他们眼中,可以这样从基因层面设计,再生产出来的物质实在太多了。可降解塑料、香料、新药和疫苗、针对特定病害的农药,甚至是用二氧化碳合成淀粉……我开始对生物技术带来的可能有了些具体想象。


                                                                     02 工程思想遇到生物学:

                                                                            生物开发者

从命名上来说,这是全球第一场「生物开发者」大会。「生物开发者 Biodeveloper」这个词是从 IT 领域常见的「开发者」沿用而来。
会议发起者,也是主办方的「小熊猫生物」解释说,生物科技行业的分工越来越细,开始出现了一个中间层群体,再用以前的生物工程师、研发科学家来称呼似乎不够涵盖这个群体的丰富性。
小熊猫生物对自己的称呼是「全球首家生物计算机」公司。大会的另外两家主办方分别是创业公司倍生生物、奇绩创坛。倍生生物对自己的称呼是「专注于物种设计的合成生物学公司」。

                                                         小熊猫生物 CEO 郭昊天解释「生物开发者」命名的由来 | 小熊猫生物
IT 行业有各种各样的开发者,比如网页开发者、软件开发者、游戏开发者。类似的,生物科技行业不同的人也会面对不同的研究对象、工作内容。「但是他们的工作性质很相似,都是基于已有的知识、已有的工具、方法去开发新的产品和新技术」。
他们在做的事情,有些现在听起来还挺陌生。比如发酵产品的菌株开发、底盘微生物重构、蛋白质药物设计、分子育种、类器官改造。
合成生物学家 Tom knight 说,「21 世纪会是工程生物学的世纪」。他是合成生物学领域的创始者之一,也是合成生物学明星公司 Ginkgo Bioworks 的五位创始人之一。这家公司 9 月 18 日在纽交所上市,估值就达到了 150 亿美元。
Tom Knight 的研究兴趣经历了从计算机到生物学的转变。从高中时代开始,他就利用暑假在 MIT 学习计算机和编程,之后本科和研究生阶段也在 MIT 度过。

                                                                                                     Tom Knight
意识到摩尔定律预言了人类操作硅原子的极限,他将目光转向了生物。「我们需要一种不同的方式,把原子放在正确的位置……最复杂的化学是什么?是生物化学。我想象可以使用生物分子,比如蛋白质,它们可以在你需要的范围内自我组装和结晶。」
用工程学定量、定性的思想来设计生物原件,成为新的研究方式。合成生物学像是人类知识的一次跃迁。作为一门工程学、计算机、生物学等多学科的交叉领域,合成生物学的起始之年被定为 2000 年。
在这一年发表的两项研究中,生物学家用电路设计的思路,实现了对基因表达的控制。
波士顿大学的科学家在大肠杆菌中构建了基因开关 (Gene toggle switch)。这个模型只用了两个基因模块,通过调控外界刺激,可以让基因的表达开或者关。
同样是这一年,普林斯顿大学的科学家用了三个基因模块,利用它们之间互相的抑制和抑制解除,实现了电路信号中的「震荡」模式输出。

                                                                                     基因开关(Gene toggle switch) 示意图


                                                                    03 对基因读、写、改

DNA 从源头上携带生命的所有信息,也是生命万千性状的来源。
发展到如今,人类已经能够轻松地读取 DNA 序列,按照设计合成 DNA 序列。会场上,我多次听到人们谈起获得 2020 年诺贝尔化学奖的 CRISPR 技术。这项被称作「基因魔剪」的技术,可以精准定位切割 DNA,从而实现基因编辑。
基于这项基因编辑技术,已经出现了多家创业公司。有的用它来解决癌症、遗传病等疑难疾病的基因治疗,有的用它培育可供人类移植的器官、检测疾病。
一项基因编辑技术如此快进入商业应用,让人们看见生物技术的巨大前景。从生物技术自身的发展逻辑而言,在基因序列的读取、合成、编辑都发展成熟之后,下一个阶段,自然是从基因层面进行设计,来生产符合人类需求的物质。合成生物学技术,也可以理解为基因技术发展的下一个阶段。

             两位科学家 Emmanuelle Charpentier (左)和 Jennifer A.Doudna(右)和因CRISPR技术获得2020年诺贝尔化学奖 | 视觉中国
「很多人一直痴迷于合成生物学的定义……工程学科和生物学科之间发生了这种碰撞。我认为,由此产生的任何东西已经开始被命名为合成生物学。」Tom Knight 说。
将时间尺度拉大,远从农业社会开始,人类就通过漫长的杂交和选种来筛选、保留自己想要的动植物性状。合成生物学则是从基因层面直接入手,生成人类想要的性状。眼下,科学家已经在实验室里用 CRISPR 技术培育水稻。
大会的主办方之一,奇绩创坛创始人陆奇在开场视频中说,生物技术可能会像之前的互联网技术一样,对世界带来广泛的变革。这似乎也印证了互联网 CEO 辞退时都表达出对生命科学的兴趣。
互联网大佬们都纷纷投来关注的目光,生命科学的商业大势终于要来了吗?
凑巧的是,在「生物开发者」大会开始的前几天,上市不久的 Ginkgo 遭遇了做空机构的质疑。在大会期间,公司的股票价位正经历上市以来最低位。(虽然现在已经恢复)这让「商业模式」这个话题更吸引人。


                                                                   04 商业故事刚刚开始:

                                                                         平台和选品

和互联网时代的巨头一样,Ginkgo 是一家说「平台故事」的公司。
将自己定义为「细胞编程技术供应商」,Ginkgo 说的是一个「细胞编程」重塑生产方式的故事:用编程过的细胞作原料,制造食物、材料、新药、香料……
公司 CEO 表示,Ginkgo 是一个技术平台,它不生产产品,而是在其它公司研发产品阶段提供服务而收费、或是大规模生产后获得抽成。
如果生物生产的方式将带来广泛变革,技术平台一定会成为行业中的巨头。Ginkgo 刚刚上市时,来自纽约 Pinnacle Associates 的投资经理 Randy Baron 评论道:「这要么是有史以来最大的空头,要么是下一个 AWS」。

                                               Tom Knight(左一) 和其它四位 Ginkgo Bioworks 创始人 | Ginkgo Bioworks
既然技术前景乐观,孵化出了什么产品?这是 Ginkgo 面临的一大质疑。还没出现强营收能力的产品,平台估值就水涨船高。用互联网的发展来打比方,这就类似于还没有出现「杀手级应用」,大家已经在想象未来的行业巨头。
听会上的讨论,人们反复提到「选品」。看起来,大家已经达成共识,「选品」是目前合成生物学创业公司至关重要的能力。
前不久,Impossible Food 传出了 IPO 消息。凭借「血红蛋白」这项标志技术打下一片市场,这是 Impossible Food 提供的成功产品经验。
但换一个市场就未必可行,毕竟在中国「植物肉」只是小部分消费者的需求。
人们谈论更多的,还是合成生物学公司在选品上走过的弯路。
合成生物学领域的第一家上市公司 Amyris 此前靠产生青蒿酸(artemisinic acid)的酵母菌株被资本看好。青蒿酸是生产青蒿素的前体。青蒿素就是在 2015 年,让中国科家屠呦呦获得诺奖的抗疟疾药。
实现青蒿素量产,让 Amyris 成功上市,但却没有让它赚钱。最初,合成生物法产青蒿素的确解决了化工合成成本过高的问题。但是随着非洲大面积种植黄花蒿成功,植物提取成本下降,合成生物量产优势又不复存在。

                                            实现生物合成青蒿素的科学家 Jay Keasling ,后来他寄希望的生物燃料商业上也没有成功
青蒿素之后,Amyris 又把目光转生物燃料。看起来很美好:生物材料取代化石材料,是能源危机的出路。只是化石燃料的低生产成本面前,生物合成法没能建立优势。现在,Amyris 又选择了护肤品,用生物燃料的原材料「法尼烯」来生产维生素 E、角鲨烷。
在生产可降解塑料 PHA 上摸索了五年之后,蓝晶微生物在今年 2 月份获得了 2 亿元 B 轮融资。这也成为国内合成生物学单笔最大融资。蓝晶接下来将建设 PHA 年产万吨级工厂。
合成生物学目前的考题似乎是:要向市场说明产品优势。


                                                                  05 未来:生物技术的产品

                                                                          多久会到来?

我问一位参会的从业人员,现在合成生物学发展到什么阶段了? 他说,很像 90 年代初的互联网,刚刚起步,又充满想象。但是也会有所不同,中国和美国的差距没有当时那么大,在发展的过程中,生物技术和传统行业的联系也会更紧密。
在会上,我遇到对新生产方式赞叹不已的人,是一位香料公司的经理。他来自馨之源科技,主要的产品是龙涎香的原料「降龙涎香醚」。
龙涎香是高级香水的「定香剂」。自然界中的龙涎香源于抹香鲸的肠胃分泌物,非常珍贵,号称香料之王,主要的作用就是定香。
甚至可以说,有了龙涎香,才有了现在常见的「品牌香水」。它让香氛稳定,留香时间能从 40 分钟延长到 4 小时。除了高档香水,它更常见的使用是被添加在洗发水、沐浴液,洗衣液等日化产品里,少量用于食用香精。

                                                                                              品牌香水| 视觉中国
自然界最接近龙涎香的产品源于 1930 年代德国汉高公司。以香紫苏花做原料,先进行植物提取,再经过多道化学反应,经历香紫苏醇、到香紫苏内酯的过程,最后生成降龙涎香。
从 2016 年开始,他的公司能够用生物合成的方法,将香紫苏醇转化为香紫苏内酯。分子转化率和纯度能达到 99.8%。「作为一家细分领域的小型冠军企业,我们体会到合成生物学的意义非常大」,他说。
和化学合成相比,生物合成不仅转化率和纯度明显提高,还避免了会带来污染的高锰酸钾废水。接下来,他希望能够技术上再突破,从「糖」直接生物合成更多的香料产品。这样就可以跳过植物提取,节省土地成本、生产也更低碳。

                                                                        降龙涎香醚的植物来源香紫苏花 | 视觉中国
午餐席间,我听到一条新闻:联合利华 9 月 2 日表示,它将投资 10 亿欧元,用于在 2030 年前淘汰清洁产品原材料中的化石燃料。
在 10 年内,保洁生产的洗衣液、洗衣粉、香皂类产品都会逐渐采用植物原料、或者碳捕捉技术。公司还拿出另 10 亿欧元设立基金,资助研究生物技术、二氧化碳等减少碳排放的技术。
告诉我这个新闻的人,和听到新闻的我一样,对不到 10 年的期限有些讶异:技术研发到大规模生产,这么快就会完全实现吗?
不过我希望真的会实现。


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